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治疗溃疡性结肠炎的新型生物制剂：疗效、安全性和花费
文献来源:NEnglJMed.Sep26;(13):-
溃疡性结肠炎（UC）通常在20-30多岁的年轻人中发病，可从轻度无症状的直肠炎症一直发展到严重的广泛结肠炎，导致患者虚弱、频繁便血、全身炎症症状甚至结直肠癌。
在诊断时，约有三分之一的远端UC患者，在10年后会出现更广泛的结肠炎，而UC患者中有10％至15％最终需要接受结肠切除手术。
中度至重度UC患者，如果对传统治疗（如5-氨基水杨酸、糖皮质激素或免疫抑制剂）无应答，或由于不良反应而无法继续使用，建议使用生物制剂治疗。
在过去的20年中，抗-肿瘤坏死因子（TNF）生物制剂（如英夫利西单抗，阿达木单抗和戈利木单抗）的问世，彻底改变了UC的治疗方法，并将治疗目标从症状控制和临床缓解，转变为实现持续的无激素糖缓解。
但是，在UC患者中有50％对抗-TNF药物无效或随着时间逐渐失效，因此在治疗1年后，仅17％-34％的患者可达到临床缓解。
此外，抗-TNF药物可能诱发自身免疫和恶性癌变并发症，还有相当大的感染风险（免疫抑制药物的普遍问题，尤其是抗-TNF药物）。
这些都是UC治疗中遇到的重要问题。
另一方面，尽管UC的治疗条件一直在改善，但UC患者的长期结肠切除率在过去十年中并未下降，这一事实凸显了对新型生物制剂的需求。
维多珠单抗（Vedolizumab）是一种针对α4β7整合素的人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可抑制T淋巴细胞向消化道的归巢和聚集。
基于这一特殊的靶点和作用机制，维多珠单抗可以选择性抑制肠道炎症，同时不影响全身其它组织的正常免疫应答。
之前对中度至重度UC患者的GEMINI1试验，显示了维多珠单抗诱导和维持治疗UC的有效性和安全性。
乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种针对白介素12和白介素23的p40亚基的单克隆抗体，之前已被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎。在UNITI试验之后，也被批准用于克罗恩病（CD）。
在10月的NEnglJMed.杂志中，Sands等人报告了两项针对中度至重度UC患者的大型生物制剂临床试验结果，其中相当一部分患者经其他生物制剂治疗无效。
VARSITY试验是一项双盲、双模拟、随机对照试验，比较了静脉注射维多珠单抗和皮下注射阿达木单抗的疗效和安全性。
点击回看：孰优孰劣丨维多珠单抗治疗中重度溃疡性结肠炎疗效击败阿达木单抗
UNIFI试验报告了单次静脉注射乌司奴单抗，随后皮下注射维持治疗的结果。
VARSITY试验的结果表明，接受维多珠单抗治疗的患者，在52周时的临床缓解率显著高于接受阿达木单抗的患者（31.3％比22.5％），内镜缓解率也显著高于阿达木单抗（39.7％比27.7％）;
尤其是在以前未接受过抗-TNF治疗的UC患者中，维多珠单抗与与阿达木单抗的疗效差异最为明显。
此外，该研究观察到接受阿达木单抗治疗的患者，不良事件（尤其是感染）的发生率明显高于接受维多珠单抗治疗的患者。
但是，在治疗第52周（次要终点）的无激素临床缓解方面，阿达木单抗组的患者比例高于维多珠单抗组（21.8％比12.6％）。
需要说明的是，VARSITY试验允许既往接受过抗-TNF治疗（限25％）的患者参与，而且两种药物均使用常规剂量，不允许剂量增加。
UNIFI试验的结果表明，接受两种剂量（mg和每kg体重6mg）乌司奴单抗单次输注的患者中，第8周的临床缓解率分别为15.6％和15.5％，显著高于安慰剂（5.3％）。
对乌司奴单抗单次的诱导治疗有应答的患者，接受第二次随机分组每12周或每8周接受90mg乌司奴单抗皮下注射，结果显示第44周的临床缓解率（38.4％和43.8％）显著高于安慰剂（24.0％）。
此外，乌司奴单抗两个剂量组的患者，在临床应答、内镜缓解、无激素缓解以及与健康相关的生活质量得分方面，均明显高于安慰剂。
与VARSITY试验结果相似，也观察到了之前未使用过生物制剂的患者接受乌司奴单抗治疗获益更多，但在之前生物制剂治疗失败的患者中，也观察到了明显的获益。
VARSITY试验对治疗炎症性肠病的不同生物制剂进行了“头对头”比较，旨在确定治疗UC的一线生物制剂。
VARSITY结果虽然证实了维多珠单抗治疗UC的临床优势，但也应该看到阿达木单抗皮下注射的用药方案具有显著的成本优势。
关于维多珠单抗是否应该取代抗-TNF治疗的问题，未来可以进一步研究，纳入以前未接受过抗-TNF治疗的患者，“头对头”比较维多珠单抗与英夫利西单抗（都是静脉输注）。
UNIFI试验评估了UC患者中单次静脉用药+皮下注射维持治疗组合用药方案，这种用药方法可以降低昂贵的静脉输注费用，还可以减轻输液设备的使用压力。
在过去十年中，随着廉价的英夫利西单抗/阿达木单抗生物类似药（biosimilars）、维多珠单抗、口服Janus激酶抑制剂（Tofacitinib）的广泛使用，UC的治疗方法发生了巨大变化。
现在，在炎症性肠病的治疗中，治疗费用和成本的主要驱动力来自生物制剂，而不是住院或结肠切除手术。
在未来的生物制剂试验和纵向研究中，需要更加突出评估所有生物制剂的成本-获益比，以帮助确定其在中重度UC治疗方案中的地位，更好的反映不同生物制剂的真正价值。
（本文仅供个人学习）
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